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慢性阻塞性肺疾病急性加重的异质性及其个体化
来源:内六科 发布时间:2014-12-25

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种严重危害人类健康的常见多发病。慢阻肺急性加重是疾病进程的重要组成部分,慢阻肺患者平均每年发生0.5~3.5次急性加重,这对患者的生命质量、肺功能状况、疾病进展和社会经济负担均产生严重的负面影响。

 

目前,慢阻肺急性加重的定义为“一种急性起病过程,其特征是患者呼吸系统症状恶化超出日常的变异,且需要改变药物治疗方案”。

 

慢阻肺是一种异质性疾病,存在多种表型,这种异质性也体现在慢阻肺患者急性加重的病因、发病机制、临床特征及病情严重程度等方面。由于这种异质性的存在,患者对现有治疗方案的反应也各有不同。

 

目前,国内外对于慢阻肺稳定期患者的临床表型分型进行了大量研究,其中部分具有临床应用前景的表型有助于区分患者的治疗反应,并由此制定出相应的诊治策略。有关慢阻肺急性加重的异质性研究较少,加强这方面的研究对急性加重患者的个体化诊治具有重要的临床意义。

 

一、慢阻肺急性加重的异质性

 

研究疾病的异质性可发现存在不同疾病特征的亚组人群,有助于判断患者不同的治疗反应和预后,如肺减容术可使肺气肿位于上叶且活动耐力低下的慢阻肺患者获益,但也会导致肺气肿均匀分布及肺功能严重受损的患者死亡风险增高,频繁发生急性加重的慢阻肺患者死亡风险更高。慢阻肺急性加重是患者呼吸状为的急性,在其过程中存在疾病的异质性特征。

 

1 病因学的异质性:

 

慢阻肺急性加重的异质性首先体现在其病因学的复杂性。目前认为,慢阻肺急性加重可由多种因素参与,慢阻肺患者中30%~50%的急性加重是由细菌感染所致,需要机械通气支持的急性加重患者中70%为细菌感染。

 

细菌菌株可以是新感染的,也可以是稳定期定植于患者下呼吸道的,细菌在气道内增殖发生感染,导致慢阻肺急性加重。

 

导致细菌感染的病原菌以流感嗜血杆菌最多,其次是肺炎链球菌和卡他莫拉菌,少数为铜绿假单胞菌和其他革兰阴性菌。

 

约有25%的慢阻肺急性加重患者存在细菌和病毒混合感染,这类患者的肺部炎症反应更重,疾病严重程度更高,住院时间更长。除此之外,抑郁和焦虑、肺栓塞、心功能不全和环境污染均与慢阻肺急性加重有关,也有少数患者的急性加重原因不明。

 

目前认为,部分原因不明的频繁急性加重患者可能是一种特殊表型,尚有待进一步研究。

 

2 发病机制的异质性:

 

慢阻肺急性加重的发病机制是气道及全身炎症反应加重。不同病因的炎症反应存在差异。研究结果表明,由细菌感染诱导的急性加重表现为痰中肿瘤坏死因子-α、中性粒细胞弹性蛋白酶和血中C反应蛋白水平明显增高。与病毒感染相关的急性加重表现为痰中嗜酸粒细胞数和血中淋巴细胞数增多,血中IL-6水平明显升高。

 

但上述研究多为单中心研究,纳人的样本量较少,炎性因子特异度不高,因此仅根据单一的炎性因子并不能区分慢阻肺急性加重表。

 

有研究者将慢阻肺急性加重分为细菌表型、病毒表型、嗜酸粒细胞表型及非炎性表型等4类,细菌表型的患者痰中IL-1β水平升高,病毒表型的患者血清趋化因子配体-10水平升高,嗜酸粒细胞表型患者外周血中嗜酸粒细胞百分比升高。

 

区分这些表型有助于判断患者急性加重的病因并预测其对治疗的反应,因而临床上可根据不同表型选择有针对性的个体化治疗。

 

3 临床特征的异质性:

 

慢阻肺急性加重是以患者呼吸系统症状恶化为特征的急性事件,主要包括呼吸困难、咳嗽、咳痰、痰量多和痰性状。

 

对慢阻肺急性加重状的分类通常沿用Anthomse分型,依据呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰等3项指标,将患者分为3组:1组患者具有上述3项指标;2组患者具有其中2项指标;3组患者仅具有其中1项指标,但需增加另外5项指标中任一项,包括近5d内有上呼吸系统感染、发热、咳嗽和哮鸣音增多、呼吸频率和心率较基础值增加20%。

 

慢阻肺急性加重患者的临床症状特征并不完全一致,由不同病因促发的急性加重症状也各不相同。患者的呼吸困难和感冒症状并存可能提示病毒感染所致急性加重,而痰量增多和有脓性痰则提示存在细菌感染。

 

此外,有少部分患者无明显咳嗽和痰量、痰液性状变化,仅以呼吸困难加重为主要症状,对这类患者要注意与心功能不全、肺栓塞、胸腔积液和气胸相鉴别。

 

除急性加重的症状分类外,症状出现的模式也存在着差异。研究结果表明,56%的患者为突发型急性加重,在1d内出现症状并达高峰,这类患者的症状评分较高,治疗后的恢复时间较短;44%的患者为渐进型急性加重,从症状出现到高峰时间约4d,这类患者急性加重病程的持续时间较长。

 

有病毒感染症状(流涕、鼻充血、咽痛)和细菌感染症状(脓痰)的患者多为突发型急性加重,温暧季节发病减少。而仅以病毒感染症状为首发症状的患者多为渐进型加重,常在冬季好发。

 

吸烟者似乎更多见突发型急性加重,但患者的年龄、吸烟量和基础肺功能状况与病情恢复时间似乎无关。由此可见,慢阻肺患者急性加重时症状出现的模式也具有异质性。

 

4 急性加重频率和病情严重程度的异质性:

 

根据慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略(简称慢阻肺全球策略)2013年修订版,慢阻肺急性加重病情严重程度的评估应基于患者的病史和临床症状。

 

病史主要包括患者气流受限严重程度、症状加重或新症状出现时间、既往急性加重次数、合并症、稳定期治疗方案和既往机械通气使用情况;体征包括辅助呼吸肌使用情况、胸壁矛盾运动、中心性发绀的出现或加重、夕卜周水肿、血流动力学不稳定和意识状况恶化,实验室检查包括指脉氧计、血气分析、X线胸片、心电图、血常规和生化检査等。

 

尽管如此,目前慢阻肺急性加重的病情严重程度评估尚无统一的客观标准,仅根据对医疗资源使用情况分为轻度(门诊治疗)、中度(普通病房住院治疗)和重度(ICU治疗)。

 

在临床工作中我们观察到,慢阻肺患者的急性加重发生频率和病情严重程度并非完全一致。慢阻肺纵向评估以发现预测性替代终点研究(ECLIPSE研究)对2138例慢阻肺患者进行追踪研究,结果表明,随着患者基础病情严重程度的增加,发生慢阻肺急性加重的频率和急性加重时病情严重程度均明显增高,对于慢阻肺患者而言,频繁发生急性加重最主要的危险因素就是既往急性加重病史。

 

患者一旦出现中重度急性加重,将对其预后造成不良影响。频繁出现中重度急性加重的慢阻肺患者,其病死率显着增高。

 

自慢阻肺全球策略2011年修订版发布以来,众多学者对新评估系统的研究结果表明,B组患者的症状相对较轻,肺功能状况较好,但却频繁发生急性加重,患者频繁发生急性加重与其基础肺功能的关系不大,但B组患者心血管疾病的病死率却明显增高,这可能是一种新的表型。

 

二、慢阻肺急性加重的个体化诊治

 

慢阻肺全球策略2013年修订版中指出,慢阻肺急性加重的治疗目标是迅速控制当前急性加重症状,预防再次急性加重的发生。由于慢阻肺急性加重患者在病因、发病机制、临床特征及病情严重程度等方面具有异质性,针对急性加重的治疗方案也应该个体化。

 

慢阻肺急性加重期的药物治疗包括3类:支气管舒张剂、糖皮质激素(简称激素)和抗生素。正确识别慢阻肺急性加重的不同表型,针对不同人群实现更精确的目标治疗,是临床个体化治疗的目标。

 

1.严格掌握抗生素的使用指征:

 

尽管感染是慢阻肺患者急性加重的主要病因,应用抗生素可以减轻气道细菌负荷,降低治疗失败率及发展为严重感染的风险,但在急性加重期仍需严格掌握使用抗生素的指征,仅在患者具有细菌感染征象时才具有使用抗生素的指征。

 

早期有研究者根据患者急性加重的临床特征进行分层治疗,结果表明,同时具有呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰症状的患者可以从抗生素治疗中获益,而仅有其中1种症状的患者,是否使用抗生素与其疗效无显着差别。

 

这项研究虽历时已久,慢阻肺患者的临床特征、治疗方案和细菌耐药模式均发生较大变化,但以痰液颜色改变和脓性痰增加作为指导抗生素使用的标准,在后续的研究中得到进一步证实与认同。

 

慢阻肺急性加重患者的脓性痰与痰中细菌量呈正相关,脓性痰在细菌感染所致慢阻肺急性加重的病因判断中具有良好的预测价值。慢阻肺急性加重患者出现脓性痰是临床使用抗生素的可靠指标。

 

使用降钙素原指导慢阻肺急性加重患者的抗生素治疗也取得了良好效果,在不增加治疗失败率的情况下,可以降低约25%的抗生素使用量,但临床上慢阻肺急性加重患者这项指标的变化远不如在脓毒血症和肺炎中明显,其临床应用价值有限。

 

预防再次急性加重也是慢阻肺急性加重期的治疗目标。由于气道细菌负荷增加是患者急性加重的重要原因,有学者提出在慢阻肺急性加重期的标准抗生素疗程之夕卜,长期给予抗生素预防下一次急性加重的发生,目前已有多项研究对此进行探讨。

 

例如在急性加重期标准化抗生素治疗后继续给予阿奇霉素治疗12个月,患者的急性加重频率可降低27%,距下次急性加重的中位时间有所延长。但是不容忽视长期应用抗生素将导致细菌耐药增加,在该项研究中患者的呼吸道病原菌对阿奇霉素耐药性明显增高。

 

此外,莫西沙星脉冲治疗减少慢阻肺急性加重频率的研究也得到类似结果。因此是否使用抗生素预防慢阻肺急性加重仍有争议,目前尚未在临床上推荐使用。

 

抗生素可以提高慢阻肺急性加重患者的治疗成功率,并延长下次急性加重的中位时间。然而,使用抗生素是增加细菌耐药的主要原因,识别慢阻肺急性加重患者的不同临床表型,严格掌握抗生素使用指征,是治疗成功的重要环节。

 

由于目前针对抗生素治疗慢阻肺急性加重的随机对照研究样本量较少,且多为轻中度急性加重人群研究。而需要住院治疗的急性加重患者病情往往较重,影响因素更多,其结果可能有差异。

 

因此,要做到合理个体化使用抗生素治疗,除需要识别细菌感染所致慢阻肺急性加重的表型夕卜,还需要大型随机对照研究验证个体化诊治是否能够取得更好的疗效。

 

2.激素的个体化应用:

 

慢阻肺不仅有气道炎症,还有气道炎症引发的全身炎症反应,特别是在急性加重期可能存在除感染外的复杂炎症过程,这为激素治疗奠定了理论基础。目前慢阻肺全球策略中也提到,慢阻肺急性加重时口服或静脉滴注激素可以提高116床治疗效果。

 

然而,由于慢阻肺急性加重多以呼吸道感染为诱因,以中性粒细胞炎症为主要病理生理特点,以不完全可逆的气流受限为特征,以及激素的不良反应等,这些都决定了慢阻肺急性加重期的治疗不同于支气管哮喘急性发作。

 

因此,需要结合患者每次加重的病因、高分辨率CT的影像学表现、哮鸣音、既往激素治疗反应及其他共患疾病等情况个体化使用激素。

 

慢阻肺急性加重在病和炎方面均质性。尽管慢阻肺是以中性粒细胞为主的气道炎症,但部分慢阻肺患者存在气道嗜酸粒细胞炎症。

 

对慢阻肺稳定期患者的研究发现,痰中嗜酸粒细胞数量与患者对糖皮质激素治疗反应性呈正相关关系,可以根据痰中嗜酸粒细胞数量指导激素治疗,从而减少患者急性加重的频率。

 

慢阻肺急性加重患者血中嗜酸细胞数量可以作为指导激素使用的生C1物学指标,研究结果表明,血中嗜酸粒细胞数不高的患者,使用激素治疗对于改善患者症状与安慰剂比较无明显差别,但治疗失败率却显着增高。

 

因此,血中嗜酸粒细胞明显增多的慢阻肺急性加重患者,口服或静脉滴注激素的获益更多,而对嗜酸粒细胞数未增高的患者,则应控制这种激素使用方法。

 

3.支气管舒张剂的选择:

 

慢阻肺急性加重患者多使用吸人短效受体激动剂,或联用短效抗胆碱能药物(如异丙托溴铵等)。值得注意的是,吸人抗胆碱能药物超过30d,慢阻肺患者发生心源性猝死、心肌梗死和卒中的风险增加58%。

 

因此,应权衡药物带来的风险和效益,对于没有心血管基础疾病的慢阻肺患者治疗获益更多。此外,不同表型的患者对支气管舒张剂的反应是否一致目前尚不清楚。

 

临床应用短效受体激动剂及抗胆碱能药物时首选吸人用药。由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝,因此适宜使用压力喷雾器。虽然现有研究结果显示,短效支气管舒张剂对于急性加重患者的短期效应良好,但这些研究均排除了酸中毒患者(pH值<[87.35)。

 

而临床上需要住院治疗的中重度慢阻肺患者均存在不同程度的酸碱失衡,因此还应根据患者的临床特征采用不同的给药方式。如果患者主要表现为高碳酸血症,建议采用空气驱动的压力雾化器,以避免吸人氧浓度过高;若患者以低氧血症为主,则建议采用氧气驱动的压力雾化器,以纠正低氧血症。

 

接受机械通气的患者,可通过有特殊接合器的装置吸人治疗,因药物颗粒可以沉淀在呼吸机管道内,所以药量应为正常的2~4倍。

 

茶碱类药物的支气管舒张作用低于受体激动剂和抗胆碱能药,但对于这两类支气管舒张剂疗效不佳或严重慢阻[13肺急性加重患者,可加用茶碱类药物。近年来,使血桨浓度维持在5>10mg/L的/J、剂量茶碱受到重视,因其可以活化组蛋白脱乙酰基酶,增加慢阻肺患者的激素敏感性[34),值得临床医生尝试。

 

慢阻肺急性加重异质性的研究有助于深人理解疾病群体规律与个体差异的关系。慢阻肺急性加重是病程发展过程中以呼吸系统症状恶化为特征的重要事件,但随着对慢阻肺急性加重病因学、发病机制、临床表现及疾病严重程度等异质性的深人认识,我们开始重视探究患者对抗生素及激素等治疗反应差异的潜在原因,进一步探讨慢阻肺急性加重的内在客观规律。

 

我们根据疾病特征将急性加重患者分为不同的表型,并根据其特征制定相应的治疗策略,实现个体化治疗,这将有助于提高治疗效果,降低药物不良反应,减轻患者、家庭及社会经济负担。

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